大医生｜李进：“老炮儿”PI

时间：2023-06-09 17:17:44 来源: 经济观察报

经济观察报记者瞿依贤 “你知道医药圈说你是‘老炮儿’吗？”5月，经济观察报问李进。李进说，略知道一些，“老炮儿就老炮儿，无所谓”。

李进是同济大学附属东方医院肿瘤科主任、教授，是国际知名的消化肿瘤专家、PI（临床试验的主要研究者）。二十多年前在美国学习时，他确立了自己作为医生的事业方向——做新药临床试验。后来，他建立了东方始达新药Ⅰ期临床试验中心，现在这是国内单体最大的I期临床试验研究中心之一。也因此，李进的工作和中国创新药行业的发展“同频共振”。对于创新药研发过于同质化的问题，他总是在“炮轰”，一句“将来中国的PD-1单抗多到可以洗澡了”传到海外学术界，成为行业金句。类似金句并不少，李进告诉经济观察报，在学术会议之外，他每年都会接受两三次非专业学术会议的邀请，主要面向投资人和生物制药企业。而之所以每次都要“炮轰”，他说自己不是为了炮轰而炮轰，只是作为PI看到了太多乱象，比如早期研究没做扎实、融到一笔钱就急匆匆上临床的，“忍不住不说真话”。

学术和专业身份之外，李进还是上交所第一届、第二届科技创新咨询委员会委员，他的评估意见表给出好几次“否”的结论，因为“没有创新，甚至有些企业根本不值得去上市”。

(相关资料图)

现在，李进一半的时间花在临床，另一半的时间花在科研。他认为自己的新药临床试验事业已经基本实现了当初的设想，而未来，他还想搭建一个转化医学团队，以解决一期临床中发现的问题。

“老炮儿”

李进最近一次的“老炮儿”行为，发生在今年4月苏州的一个行业论坛上。这一场出圈的金句是，“跨国公司忙创新，中国公司忙内卷”，“有多少中国生物制药公司要吊死在PD-1、Claudin 18.2、FGFR、K-RAS这几颗歪脖子树上？”他甚至还配了一张崇祯皇帝上吊的图片。

五六年前，在上海张江的一个论坛上，面对台下的投资者，李进说，千万不能再投PD-1单抗了，“让后面几十家公司的PD-1单抗项目死掉算了”，中国已经有100多家企业在研发PD-1，如果这些PD-1单抗全部上市，中国的PD-1就多到可以“拿来洗澡了”。

话是实话，但很多企业不乐意听，他们跟李进抱怨，说李进的话让他们融不到钱了，本来已经谈好的投资也黄了，因为投资人担心买到的是“将来的洗澡水”。

再后来，李进这句批评创新药“内卷”的话倒是比中国的创新药先“出海”，美国的专家都在说，中国有个Professor Li，说中国的PD-1单抗多到可以拿来洗澡了。

放眼几年之后现在的创新药行情，李进认为自己的判断是对的，几家国产PD-1上市后，价格战打得很激烈，“有的工厂连原来的发酵罐都不用了，因为发酵一次可以卖一两年，现在甚至去做CDMO（合同定制研发生产）代工了。如果我当时不在那‘放这一炮’，我估计还有更多的企业做PD-1单抗，会造成更多的恶性竞争”。

他补充说，三四年前，有企业创始人说，立志让中国的病人能够用上每年10万元人民币的PD-1单抗。这话说出两年之后，企业竞相降价，现在的价格是每年2万元人民币。研发投资收不回来，企业难以为继，缺少进一步研发的资金，李进不愿意看到这种现象。

李进很清楚自己在很多场合的“毫不留情”，对很多不太合理的现象，他会毫不保留批评。他说自己没有官职，不怕免职，“憋着不说自己很难过，与其让我难过，不如让别人难过”。

不过他也强调，自己对行业乱象的批评不带恶意，不会去诋毁某家企业。这种“毫不留情”不仅体现在他对外的、有准备的会议发言中，也体现在他的日常科研工作中。

李进回忆，呋喹替尼的三期临床试验，受试者的脱落率一度接近20%。而一个好的临床试验，受试者脱落率应该低于10%，这是国际标准。

李进很生气，跟CRO（合同研究组织）团队吵架，拍桌子发火。他强势通知了所有的CRC（临床协调员），如果因为CRC的原因导致病人停药、脱落，谁出问题谁承担责任，“你就辞职，不要干了”。

锁定数据库之前，还有四十几个病人的死亡时间没有随访到，李进不同意锁库，坚持让CRC继续随访，终于拿到了数据。400多个入组病人，最后的脱落率是1.7%，创了当时的优良纪录。这篇文章也发表在世界顶级医学杂志《JAMA》上。

“呋喹替尼是一个由中国人发明、中国研究者自己开发成功的案例，说明虽然VEGF这个靶点是个老靶点，如果我们中国人想去创新开发，也能够成功。”李进说。

尽管深知自己宁折不弯的性格改不了，但极偶尔的时候，李进也会感受到“放炮”之后的后坐力，他去找医药圈另一位顶级PI秦叔逵聊。过去很多年，李进每次因为嘴上不饶人而得罪人的时候，秦叔逵都会批评李进，说他学不会能屈能伸。

但五六年前有一次，李进非常认真地问这个他视作兄长的人，自己以后是不是要改一改。秦叔逵却回他，你多大了？都五十五六岁了，改不了了，得罪了的人也无法挽回，这辈子就这样吧。

现在，李进已经不为当“老炮儿”而烦恼了，“我是出于对社会，也是对他人负责的态度，老炮儿就老炮儿，无所谓了，挺好”。

“PI”

PI的全称是Principle Investigator，在新药临床试验中，PI是主要研究者，能当PI意味着很高的诊疗水平和学术地位。李进是国际知名PI。

2000年，肿瘤内科医生李进前往美国耶鲁大学医学院做博士后研究，在那里基本明确了自己的事业方向，做新药临床试验。

李进观察到，在美国，包括耶鲁大学医学院、哈佛医学院、M.D.安德森癌症中心等顶级医院在内，临床研究都是提高学术地位的主要工作，基本医疗服务则主要由普通的公立医院承担。但在国内，三甲医院承担了太多基础医疗服务，研究工作反而不够突出。他想要改变。

2003年，李进回国，受邀担任复旦大学附属肿瘤医院内科主任，2008年搭建了I期临床平台。2016年，李进调入东方医院，搭建了东方始达I期临床研究中心。

几年前，东方医院在上海排名在前十以外，肿瘤学的积累也不算深厚。时任东方医院院长刘中民找到李进，两个人聊了3个小时，刘中民承诺，只要李进愿意到东方医院，要钱给钱、要人给人、要地方给地方、要床位给床位。李进被刘院长的诚意打动了，现在，东方医院的肿瘤专业临床研究基本排在全国综合性医院的前三名。

新药上市前都需要做人体试验，临床试验分为三期：其中一期是所研究的药物首次用于人体，主要评价药理学及人体安全性，探索一个合适的给药方案和安全剂量；二期则主要评价药物治疗的有效性；三期是治疗作用的确证阶段，也是一个药物能够申请上市的关键阶段。

李进说，一期试验如果毒性比较大，或者没有看到有效性的信号，又或者有其他原因，临床试验就停掉了。一期大概有50%失败，二期可能再有50%失败，最后真正走到三期的药物在20%左右。

李进选择主攻一期的原因，是因为一期相较二期、三期更加复杂。因为只有动物实验的数据，但动物实验数据跟人体差异非常大，一期给药方案需要随时根据PK和毒性特点来改变，爬坡速度、起始剂量、最终推荐剂量都是未知数。

而参与一期临床试验的患者，有六七成都是标准治疗失败、后续没有任何治疗手段的患者，大多数都经过长期化疗，体质状况比较差。为了最大程度保证受试患者的安全，一期临床研究非常考验一个PI的能力，也需要PI投入大量时间和精力。

由于一期临床研究的技术含量比较高，在临床试验过程中的地位也越来越高，很多医院都想开展一期临床研究。但事实上，不少医院只是开设了中心，没有实质开展工作，医生因为临床工作负荷过重也没有精力再做临床科研工作。

李进的做法是，跟医院交流之后，在医院单独设立了一期肿瘤临床试验病房，配备了专职的医生和护士，只做临床研究。东方医院专职从事一期临床研究的医生、护士，再加上始达的CRC和DE团队，算下来，这个中心的工作团队有接近100人。

目前，这个病房有20多张床位，每个月入组40-50个病人，一年入组五六百个病人。效率是显而易见的，现在，东方始达新药Ⅰ期临床试验中心每年大概新接30-40项临床试验，目前在研的有150多项，其中绝大多数是一期，二期和三期的项目较少。

李进个人也已经做了几百项临床研究，其中由他本人牵头的二、三期临床试验有七八十项，最满意的代表作是阿帕替尼。

阿帕替尼的发明者是美籍华人，恒瑞医药获得了中国开发权。一期、二期、三期、四期的临床试验，都是李进和秦叔逵牵头做的。在李进看来，阿帕替尼是中国抗肿瘤药物里具有标志性创新意义的药物，在中国开发成全世界第一个胃癌小分子靶向药物。

李进认为，临床试验对医院的意义有两方面，一是企业支付费用、提供药物，既不占药占比，也为医院节省了医保额度；二是学术层面，做了一期后，只要医院有这个专业，二三期也会继续牵头做下去，能发高级别的文章，提高学术水平和学术影响力。

而对企业、对社会来说，如果一期临床研究帮助一款很好的药上市，这也是对社会的贡献，企业也能获得回报以长期发展。

新药创制

前几年，创新药行业如火如荼，临床试验的数量、投融资的金额、行业从业者的薪资都在上涨。

但李进接临床试验的标准没有改变——疗效好、毒性低的创新药物。在肿瘤内科领域，李进很迅速就能判断出一个产品在市场上有多大优势，他愿意接的都是自己认可、相信能够开发成功的药物。

但也有一些企业，临床前研究工作没有做扎实，一上到人体就发现各种各样的问题，解决不了，又要重新回过头去补做药物机制和科学性研究。李进说这几乎是中国创新药企业的通病。

一组数据是，中国有12000家生物制药企业，美国只有4000家生物制药企业，而中国企业在生物医药领域所占的市场份额比美国小很多，生物医药的研发周期又特别长。因此李进鼓励中国生物医药领域的并购，大公司去并购小公司，一如国际上赛诺菲、辉瑞、罗氏这些大公司走过的路。

他补充，这并非不鼓励微小企业做创新，而是鼓励生物医药领域的分工合作，微小企业有了好的创新，但没有雄厚的资金，可以跟大企业融合兼并。“微小企业的抗风险能力比较弱，开发药物的能力也比较弱，你有好的产品，但没有开发能力，不如卖给大公司，也照样发挥你的能力”。

对于创新药“内卷”的现象，李进的观点是创新药应该“外卷”，到国际市场去竞争，比如传奇生物的CAR-T和百济神州的泽布替尼都在海外获批，也都取得不错的业绩表现。

他的逻辑是，中国市场虽然人口基数大，但人均GDP在国际上比较靠后。相对发达国家而言，中国政府和个人在医疗上的承受能力比较弱。国家能够承担的医疗负担非常有限，如果有几个同类的产品，政府肯定要压价，保住医保的基本盘才能实现全民的普适性。

“要记住中国人口多，底子薄，还是个发展中国家这个基本事实，高药价是不切实际的空想。所以如果是自身创新性足够优秀的产品，一定要在欧美市场布局，走出国门去跟跨国药企竞争。欧美国家很少有仿制品，所以创新产品的价格都可以比较高，企业可以很快收回研发的投资，把收益投入到后续的新产品中去。”跟许多药企人观点不一致的是，李进认为，把制约中国创新药行业发展的关键因素归结为支付问题，是“一个误解”，他认为只要产品足够好，一定有市场。

2019年至今，李进担任了第一、二届科技创新咨询委员会委员，参与抗肿瘤药物企业的评估。他说有一些申报的企业根本没有创新，不值得上市。

他也观察到，近两年，不管是科创板还是港股，对企业上市的要求都更高了，以前可能引进几个产品，让管线看起来比较丰富就能上市。现在则要求企业有强大的研究团队，还要看专利是否够多和先进，产品线是否一流等等。

细算下来，李进在国内做了二十年临床试验，在临床试验这条路上，他说自己已经实现了当初的理想。

“我不抽烟，红酒喝一点。没时间打麻将，业余时间既不钓鱼，也不看足球，唯一的爱好就是做临床试验。”做到什么时候呢？李进的回答是：“我也不知道，反正做到领导批准我退休那天为止吧。”

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